Indikation
Prüfung, ob eine Trio-Exomdiagnostik bei dem Patienten sinnvoll ist.
Auftrag
Trio-Exomdiagnostik (Trio-WES), Index + beide Elternteile
Ergebnis
Befund mit diagnostischer de-novo-Variante
Im Rahmen der Trio-Exomdiagnostik wurde eine heterozygote de-novo-Variante c.1217G>A; p.(Arg406His) im STXBP1-Gen identifiziert. Diese Variante ist gemäß ACMG/ACGS-Kriterien als pathogen klassifiziert und erklärt den klinischen Phänotyp mit globaler Entwicklungsverzögerung, Epilepsie und weiteren neurologischen Auffälligkeiten.
Nachgewiesene Varianten
| Gen | Transkript | Variante | Genomische Position | Zygotie | Erbgang | MAF | Klassifikation |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| STXBP1 | NM_003165.6 | c.1217G>A; p.(Arg406His) | chr9:130426974 G>A (hg19) | heterozygot | AD (de novo) | 0 (gnomAD) | pathogen (+10) |
STXBP1 · c.1217G>A; p.(Arg406His)OMIM 602926
STXBP1 (Munc18-1) reguliert die synaptische Vesikelfusion; Haploinsuffizienz ist mit frühkindlicher Epilepsie und Entwicklungsverzögerung assoziiert. De-novo-Loss-of-function- und Missense-Varianten sind ein etablierter Mechanismus für STXBP1-Enzephalopathie (prototypische, synthetische Annahme). Entwicklungs- und epileptische Enzephalopathie (prototypisch)
| ACMG/ACGS | Stärke | Punkte | Beschreibung |
|---|---|---|---|
| PS2 | strong | +4 | De novo bestätigt (Trio: in beiden Eltern nicht nachweisbar) — prototypisch. PMID: 25741868 |
| PM2 | moderate | +2 | Variante fehlt in der gnomAD-Populationsdatenbank. gnomAD |
| PP3 | supporting | +1 | In-silico-Tools sagen einen schädigenden Effekt voraus (REVEL, SpliceAI). PMID: 27666373 |
| PP2 | supporting | +1 | Missense in einem Gen mit niedriger benigner Missense-Rate und etabliertem Missense-Mechanismus. ClinGen |
Klinische Interpretation
Die identifizierte de-novo-Variante im STXBP1-Gen ist pathogen und erklärt die klinische Symptomatik des Patienten mit globaler Entwicklungsverzögerung und Epilepsie. Die Befundlage stützt sich auf etablierte Klassifikationskriterien und Literatur. Eine genetische Ursache für die Erkrankung wurde somit nachgewiesen.
Empfehlung
Es wird empfohlen, die genetische Diagnose in die klinische Betreuung einzubeziehen. Eine genetische Beratung der Familie sollte erfolgen, um die Bedeutung der de-novo-Variante zu erläutern und mögliche Konsequenzen für Familienplanung und weitere Diagnostik zu besprechen. Die Durchführung einer Trio-Exomdiagnostik war in diesem Fall zielführend und sollte bei vergleichbaren klinischen Konstellationen als Standardverfahren in Erwägung gezogen werden.
Genetische Relevanz
Die STXBP1-Variante ist pathogen und verursacht eine autosomal-dominante neurodevelopmentale Störung mit Epilepsie. Die de-novo-Entstehung unterstreicht die Bedeutung der Trio-Analyse zur Identifikation solcher Varianten. Die genetische Diagnose ermöglicht eine gezielte Betreuung und Beratung.
Methoden
Trio-Exomdiagnostik (Whole Exome Sequencing): Die Analyse erfolgte mittels Hochdurchsatz-Sequenzierung des gesamten Exoms von Patient und beiden Elternteilen. Die bioinformatische Auswertung umfasst die Detektion von SNVs, Indels sowie eine de-novo-Analyse zur Identifikation neu aufgetretener Varianten im Patienten. Die verwendete Methodik entspricht aktuellen Standards der Humangenetik.
Qualitätskontrolle
- Die durchschnittliche Exomabdeckung liegt über 95% bei mindestens 20-facher Tiefe.
- Die für die Analyse relevanten Regionen sind umfassend abgedeckt.
- Die Qualität der DNA-Proben war für die Analyse ausreichend.
- Klassifikationsrahmen: ACMG / ACGS-2024v1.2 / ClinGen
Limitationen
Die Trio-Exomdiagnostik kann strukturelle Varianten, tief intronische Veränderungen sowie epigenetische Modifikationen nicht zuverlässig detektieren. Zudem besteht eine Restunsicherheit bei der Interpretation von Varianten unklarer Bedeutung. Negative Befunde schließen eine genetische Ursache nicht vollständig aus.
Referenzen
- PMID:23412345
- PMID:34567890
- ClinGen Dosage Sensitivity Map
- gnomAD
- ClinVar