Indikation
Prüfung der Indikation für eine Trio-Exomdiagnostik bei einem 4-jährigen Jungen mit globaler Entwicklungsverzögerung, Epilepsie und weiteren Auffälligkeiten.
Auftrag
Trio-Exomdiagnostik (Trio-WES), Index + beide Elternteile
Ergebnis
Befund mit diagnostischer de-novo-Variante
Im Rahmen der Trio-Exomdiagnostik wurde eine heterozygote de-novo-Variante im STXBP1-Gen identifiziert, die gemäß ACMG/ACGS-Kriterien als pathogen klassifiziert wurde. Diese Variante erklärt den klinischen Phänotyp des Patienten mit globaler Entwicklungsverzögerung und Epilepsie und stellt somit eine relevante diagnostische Erkenntnis dar.
Nachgewiesene Varianten
| Gen | Transkript | Variante | Genomische Position | Zygotie | Erbgang | MAF | Klassifikation |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| STXBP1 | NM_003165.6 | c.1217G>A; p.(Arg406His) | chr9:130426974 G>A (hg19) | heterozygot | AD (de novo) | 0 (gnomAD) | pathogen (+10) |
STXBP1 · c.1217G>A; p.(Arg406His)OMIM 602926
STXBP1 (Munc18-1) reguliert die synaptische Vesikelfusion; Haploinsuffizienz ist mit frühkindlicher Epilepsie und Entwicklungsverzögerung assoziiert. De-novo-Loss-of-function- und Missense-Varianten sind ein etablierter Mechanismus für STXBP1-Enzephalopathie (prototypische, synthetische Annahme). Entwicklungs- und epileptische Enzephalopathie (prototypisch)
| ACMG/ACGS | Stärke | Punkte | Beschreibung |
|---|---|---|---|
| PS2 | strong | +4 | De novo bestätigt (Trio: in beiden Eltern nicht nachweisbar) — prototypisch. PMID: 25741868 |
| PM2 | moderate | +2 | Variante fehlt in der gnomAD-Populationsdatenbank. gnomAD |
| PP3 | supporting | +1 | In-silico-Tools sagen einen schädigenden Effekt voraus (REVEL, SpliceAI). PMID: 27666373 |
| PP2 | supporting | +1 | Missense in einem Gen mit niedriger benigner Missense-Rate und etabliertem Missense-Mechanismus. ClinGen |
Klinische Interpretation
Die identifizierte heterozygote de-novo-Variante c.1217G>A; p.(Arg406His) im STXBP1-Gen ist pathogen und erklärt den klinischen Phänotyp des Patienten mit globaler Entwicklungsverzögerung und epileptischen Anfällen. STXBP1-Mutationen sind eine etablierte Ursache für epileptische Enzephalopathien und Entwicklungsstörungen. Die Befundlage ist konsistent mit der klinischen Präsentation und unterstützt die Diagnose einer genetisch bedingten neurodevelopmentalen Erkrankung.
Empfehlung
Es wird empfohlen, die genetische Diagnose in die klinische Betreuung einzubeziehen. Eine genetische Beratung der Familie sollte erfolgen, um die Bedeutung der de-novo-Variante zu erläutern und mögliche Konsequenzen für die Familienplanung zu besprechen. Weiterführende neurologische und entwicklungsbezogene Therapien sollten entsprechend angepasst werden. Eine regelmäßige Verlaufskontrolle wird angeraten.
Genetische Relevanz
Die Entdeckung einer pathogenen de-novo-Variante im STXBP1-Gen unterstreicht die Bedeutung der Trio-Exomdiagnostik bei Patienten mit globaler Entwicklungsverzögerung und Epilepsie. STXBP1 ist ein gut charakterisiertes Gen mit klarer Assoziation zu neurodevelopmentalen Störungen und epileptischen Enzephalopathien. Die genetische Diagnose ermöglicht eine gezielte Betreuung und Beratung.
Methoden
Trio-Exomsequenzierung: Die Analyse erfolgte mittels Trio-Exomsequenzierung (WES) von Blutproben des Patienten und beider Elternteile. Die bioinformatische Auswertung umfasste die Detektion von SNVs und Indels sowie eine spezifische de-novo-Varianzenanalyse.
Qualitätskontrolle
- Die durchschnittliche Abdeckung des Exoms lag bei >100x, mit >98% der Zielregionen abgedeckt mit mindestens 20x.
- Die Abdeckung der kodierenden Regionen und angrenzender Spleißstellen war umfassend und ausreichend für eine zuverlässige Variantendetektion.
- Die Qualität der DNA-Proben war für die Sequenzierung und Analyse geeignet.
- Klassifikationsrahmen: ACMG / ACGS-2024v1.2 / ClinGen
Limitationen
Die Trio-Exomdiagnostik erfasst primär SNVs und kleine Indels in kodierenden Regionen und angrenzenden Spleißstellen. Größere strukturelle Varianten, mitochondriale Varianten oder epigenetische Veränderungen können nicht zuverlässig detektiert werden. Negative Befunde schließen eine genetische Ursache nicht vollständig aus.
Referenzen
- Richards et al., 2015, Genet Med
- ACMG Standards and Guidelines, 2024
- ClinGen Dosage Sensitivity Map